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糖尿病患者福音,中科院研究迎来两项突破

作者:云东日期:2020-03-21浏览:25分类:SEO优化

本文来自微信公众号: 学术经纬(ID:Global_Academia),本文由药明康德内容团队编辑,原标题:《糖尿病治疗迎来两项突破!中科院研究团队今日<细胞><科学>同时发文》。  


无论在全世界还是在中国,糖尿病都是威胁人们健康的一种主要慢性病。全球超过4亿的糖尿病患者人群中,中国患者占了近1/4。


今天,我们很高兴地看到,在顶尖学术期刊《细胞》和《科学》的最新一期上,以中国科学院为主要研究机构的两支科研团队,为糖尿病新疗法的开发做出两项重要突破。这篇文章中,学术经纬将向各位读者介绍这两篇论文。



刊登在《细胞》上的这项重磅研究,由中科院上海生物化学与细胞生物学研究所曾艺博士领衔,开创性地建立了胰岛类器官体外长期扩增培养系统。


我们知道,胰岛素对于调控血糖浓度不可或缺。而胰岛β细胞是制造胰岛素的唯一细胞来源,这些细胞受损或丢失,会导致糖尿病。胰岛移植被认为是一种有前景的治疗方案,可器官供体的来源极其有限。因此,科学家们正在尝试如何在体外培养出大量有功能的β细胞。


▲曾艺博士是这项研究的通讯作者(图片来源:课题组主页)


在这项研究中,科学家们首先鉴定出一类具有干细胞特征的成体胰岛细胞,为体外培养取得了先决条件。通过高通量单细胞RNA测序对成年小鼠的胰岛进行分析,研究团队发现,有一群以表达表面蛋白C受体(Procr)为标志的新细胞类型。进一步的遗传谱系示踪实验证明,这群细胞可以通过扩增,继续产生各种有内分泌功能的胰岛细胞,包括胰岛β细胞。


在分选出Procr+细胞的基础上,研究人员成功建立了一个可以长期扩增培养的体外类器官系统。这种“人工胰岛”,不仅在细胞组成和分子特征上与真正的小鼠胰岛十分相似,并且可以快速响应葡萄糖的刺激、分泌胰岛素。它们可以在体外培养20代以上,细胞数量保持指数增长。当把这些体外培养的胰岛类器官移植到糖尿病小鼠体内后,小鼠的血糖水平成功恢复正常!


▲研究示意图(图片来源:参考资料[1])


因此,这项工作建立的新模型,不仅可以通过模拟真正的器官让科学家们研究胰岛细胞的增殖、分化等特点,并且有望在体外获得大量能够制造胰岛素的胰岛β细胞。对于未来的糖尿病再生治疗,这项研究的重要意义不言而喻。


另一项刊登于最新一期《科学》杂志的研究,重点关注人类胰高血糖素受体(GCGR)的结构特点。


研究的通讯作者为中科院上海药物所的吴蓓丽研究员、赵强研究员,中科院生物物理研究所的孙飞研究员,以及澳大利亚蒙纳士大学(Monash University)的Denise Wootten教授。


▲本研的四位通讯作者吴蓓丽博士、赵强博士、孙飞博士和Denise Wootten博士(图片来源:研究机构主页)


胰高血糖素可以触发肝脏释放葡萄糖,对于机体保持稳定的葡萄糖水平至关重要,它可以增加能量消耗,但高水平会引起糖尿病。与胰高血糖素结合的受体,作为一种G蛋白偶联受体(GPCR),在细胞信号转导过程中发挥重要作用,通过与细胞内不同类型的G蛋白结合,介导多项生理功能。因此,胰高血糖素受体成为了治疗2型糖尿病和肥胖症的重要药物靶点。


在这项研究中,科学家们利用冷冻电镜技术,解析了人源GCGR和胰高血糖素分别与两种G蛋白形成的两种复合物的结构。



两种G蛋白具有相反的生物活性,分别是抑制型G蛋白(Gi)和激活型G蛋白(Gs)。实验结果显示,胰高血糖素受体通过同样的口袋与这两种G蛋白相互作用,但具有不同的结合模式。其中,与Gs相互作用的界面更大,使得Gs与受体的结合亲和力更高,为受体优先Gs结合提供了结构基础。


根据受体与Gs和Gi分别结合的复合体结构,科学家们采用突变、G蛋白激活和细胞信号转导等多种技术,研究了胰高血糖素受体中识别G蛋白的关键残基。而这些有关受体活化和G蛋白特异性的新发现,可以为抗2型糖尿病药物的研发人员提供重要依据,设计出更有选择性的配体,通过阻断特定的信号通路减少药物的副作用。


▲与胰高血糖素(左上角)绑定的活性GCGR,分别结合Gs(三个亚单位为橙、灰、蓝色)和Gi(三个亚单位为红、灰和蓝色)两类G 蛋白

(图片来源:参考资料[4],作者:韩硕)


研究机构的新闻指出,“这些结构为G蛋白偶联受体与不同类型G蛋白相互作用的模式首次提供了详细的分子图谱,并出人意料地揭示出G蛋白特异性的诸多分子特征,从而极大加深了我们对GPCR信号机制的理解。”


我们祝贺这些科学家取得的重要进展,也期待不断突破的科学发现可以造福更多糖尿病患者。


参考资料:


[1] Daisong Wang et al., (2020) Long-Term Expansion of Pancreatic Islet Organoids from Resident Procr+ Progenitors. Cell. Doi: http://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.048

[2] Anna Qiao et al., (2020) Structural basis of Gs and Gi recognition by the human glucagon receptor. Science. Doi: 10.1126/science.aaz5346

[3] Researchers Identify Pancreatic Islet Progenitors and Establish Long-term Expansion Culture System of Islet Organoids. Retrieved Mar. 20, 2020, from http://english.cas.cn/newsroom/research_news/life/202003/t20200319_231571.shtml

[4] Glucagon Receptor Structures Reveal G Protein Specificity Mechanism. Retrieved Mar. 20, 2020, from http://english.cas.cn/newsroom/research_news/life/202003/t20200316_231405.shtml


本文来自微信公众号:学术经纬(ID:Global_Academia),本文由药明康德内容团队编辑。